Connie Jimenez
The Pan-Cancer Proteome Atlas is vrij online beschikbaar gesteld voor onderzoekers. De studie die tot de Atlas heeft geleid is gepubliceerd in Cancer Cell.
In The Pan-Cancer Proteome Atlas is informatie opgeslagen over bijna tienduizend eiwitten uit 999 verschillende tumoren. “Met die informatie kunnen we diagnose en behandeling van verschillende soorten kanker heel veel verder helpen”, zegt initiatiefnemer Connie Jimenez.
Tekst: Rob Buiter • Foto's: Marieke de Lorijn
et is met massaspectrometers net als met computers: je knippert twee keer met je ogen en ze kunnen wéér meer dan het vorige model, steeds sneller en gevoeliger. Toen het OncoProteomics Laboratorium van Amsterdam UMC ruim tien jaar geleden de nieuwste massaspectrometers in gebruik mocht nemen, was Connie Jimenez, hoofd van het lab, dan ook zwaar onder de indruk van de capaciteiten. “Begin jaren negentig, tijdens mijn eigen promotieonderzoek, was meting op een massaspectrometer een handmatig en traag proces dat een handvol kleine eiwitjes opleverde. Nu konden we binnen twee uur volautomatisch ineens duizenden eiwitten in één monster analyseren en de machine stampte dag en nacht door. Inmiddels is die tijd al teruggebracht tot drie kwartier!”
Die enorme kracht bracht Jimenez op een idee: wat als we die analysecapaciteit nog eens vermenigvuldigden, door internationaal te gaan samenwerken met onderzoekers die monsters van verschillende typen kanker analyseren? De pitch van dat idee, op een congres in 2017, resulteerde dit voorjaar in wat Jimenez zonder overdrijving een mijlpaal in het kankeronderzoek en haar ‘levenswerk’ durft te noemen: een ‘atlas’ van bijna tienduizend eiwitten uit 999 verschillende tumoren. En dan ook nog eens publiekelijk beschikbaar voor alle onderzoekers die daar gebruik van willen maken.
Megatabel
“Zie The Pan-Cancer Proteome Atlas maar als een heel grote tabel”, zo licht Jimenez toe. “De 999 kolommen staan voor evenzoveel tumoren. De tienduizend horizontale regels staan voor de verschillende eiwitten die we in die tumoren hebben gevonden.”
Die megatabel bewijst vervolgens pas echt zijn waarde door er de rekenkracht van geavanceerde computers op los te laten. Jimenez: “Met statistiek en machine learning zijn we gaan kijken wat de grote gemene delers zijn tussen de kolommen. Zijn er bepaalde eiwitten die steeds terugkeren bij tumoren van een bepaald type? Of zijn er andere eiwitten die heel specifiek bij één bepaalde tumor horen? Door dat soort analyses kunnen we verschillende interessante verhalen uit de ruwe informatie destilleren.”
Wat die verhalen precies kunnen vertellen, legt Jimenez uit aan de hand van enkele specifieke voorbeelden. “Soms wordt een oncoloog geconfronteerd met uitzaaiingen van tumoren zonder dat precies duidelijk is waar de primaire tumor, dus de bron van de kanker, zich bevindt. Daarvoor hebben we nu een ‘multi-cancer classifier’ ontwikkeld, op basis van 75 eiwitten die in de verschillende kankertypes meer voorkwamen.”
Een ander voorbeeld betreft de eiwitten die horen bij verschillende subtypes darmkanker die gekenmerkt worden door twee soorten afweercellen. Eén hiervan heeft een slechte prognose. “Die darmkankersubtypes kunnen we potentieel ook beter herkennen door naar de specifieke eiwitten in de tumorcellen te kijken”, aldus Jimenez.
'Zie The Pan-Cancer Proteome Atlas maar als een heel grote tabel'
Die vroege screening gebeurt nu nog op basis van hemoglobine, zeg maar: de sporen van bloed in de ontlasting die mensen in het kader van bevolkingsonderzoek opsturen. Jimenez: “Al in 2010 hebben we met behulp van onze eerdere massaspectrometers enkele eiwitten gevonden die veel specifieker kunnen voorspellen of iemand écht darmkanker heeft in plaats van bijvoorbeeld alleen maar een aambei die sporen van bloed in de ontlasting heeft achtergelaten. Die gegevens op basis van meer dan driehonderd darmkankerpatiënten konden we acht jaar later publiceren als de toen grootste proteomics dataset.”
Vervolgens moesten de onderzoekers de analyse van de massaspectrometer vertalen naar een eenvoudige laboratoriumtest. Die test op twee specifieke eiwitten, aangevuld met hemoglobine – de zogenoemde multi-target FIT test – werd op basis van de monsters van nog eens duizend patiënten uit het reguliere bevolkingsonderzoek gevalideerd. Het was inmiddels 2021 en dus al 11 jaar na de eerste ontdekking. “Opnieuw was dat een baanbrekend artikel in de wetenschappelijke pers”, zegt Jimenez niet zonder trots, maar nog steeds was er geen simpel testje.
Een volgend high ranking artikel van haar klinische collega’s beschreef afgelopen jaar de verdere validatie van de test op prospectieve data van 25 duizend mensen, dus met monsters van mensen van wie niet bekend was of die kanker hebben of niet. “De volgende stap is dat de test voor een onderzoekslaboratorium wordt vertaald naar een grootschalig inzetbare test voor de kliniek, en dan zijn we misschien wel 20 jaar verder sinds de eerste ontdekking van het eiwit.”
Hulp bij preventie
Ondertussen blijft de database groeien en wordt de als bioloog opgeleide Jimenez ook steeds enthousiaster over de potentiële toepassingen. “Voor mij als fundamenteel wetenschapper was de biologische kennis die al deze eiwitten vertegenwoordigen in eerste instantie al voldoende. Maar nu we dichter en dichter bij de klinische toepassing komen, is die praktische relevantie voor mij extra stimulerend.”
Die toepassing zou in de nabije toekomst ook wel eens verder kunnen kijken dan alleen naar de eiwitten. “We hebben sinds de eeuwwisseling al een sprong gemaakt van de kennis over DNA en RNA in de genomics, naar de kennis over eiwitten in de proteomics. Sinds enkele jaren kijken we alweer een stuk verder richting de chemische details van die eiwitten. Hangen er bijvoorbeeld wel of geen fosforgroepen aan? Die zogeheten fosforilering van eiwitten blijkt heel cruciaal in tumoren. Veel nieuwe behandelmethoden zoals kinaseremmers remmen de enzymen die fosforgroepen aan tumoreiwitten hangen. Dan is het dus een no-brainer om ook die fosforilering te analyseren bij patiënten, om te weten of die kinaseremmers wel of niet zullen helpen.”
Jimenez kijkt stiekem zelfs al voorbij de tumortherapie. “Ik hoop het vóór mijn pensioen nog mee te maken dat we aan de hand van een druppel bloed deze analyse van eiwitten ook kunnen inzetten als hulp in de preventie van ziekte. We weten dat leefstijl een groot verschil kan maken in het optreden van gezondheidsproblemen. Maar waarom wordt de ene persoon wel te dik, terwijl een ander met hetzelfde dieet keurig op gewicht blijft? Ook daar kunnen we volgens mij met steeds grotere eiwitbibliotheken en steeds krachtiger analyses het verschil gaan maken.” •
Prijs voor de pionier
Hoogleraar Translationele oncoproteomics Connie Jimenez ontving deze zomer de Juan Pablo Proteomics Pioneer Award van de European Proteomics Association, een erkenning voor haar baanbrekende werk in dit onderzoeksgebied. Drie jaar eerder ontving zij al een andere eervolle erkenning, de Clinical and Translational Proteomics Award, van de wereldwijde Human Proteome Organisation. Zij stond dan ook letterlijk aan de basis van dit vakgebied en van de toepassing op klinische monsters. “Toen we begin jaren negentig voor het eerst kleine eiwitten uit één enkele zenuwcel wisten te analyseren stonden collega’s op congressen met hun oren te klapperen. Het woord proteomics bestond nog niet eens. Nu analyseren we met gemak een miljoen peptiden op één dag. Dit werk gaat echt nog een groot verschil maken in de kliniek en in het dagelijks leven van mensen.”
Connie Jimenez
The Pan-Cancer Proteome Atlas is vrij online beschikbaar gesteld voor onderzoekers. De studie die tot de Atlas heeft geleid is gepubliceerd in Cancer Cell.
In The Pan-Cancer Proteome Atlas is informatie opgeslagen over bijna tienduizend eiwitten uit 999 verschillende tumoren. “Met die informatie kunnen we diagnose en behandeling van verschillende soorten kanker heel veel verder helpen”, zegt initiatiefnemer Connie Jimenez.
Tekst: Rob Buiter • Foto's: Marieke de Lorijn
et is met massaspectrometers net als met computers: je knippert twee keer met je ogen en ze kunnen wéér meer dan het vorige model, steeds sneller en gevoeliger. Toen het OncoProteomics Laboratorium van Amsterdam UMC ruim tien jaar geleden de nieuwste massaspectrometers in gebruik mocht nemen, was Connie Jimenez, hoofd van het lab, dan ook zwaar onder de indruk van de capaciteiten. “Begin jaren negentig, tijdens mijn eigen promotieonderzoek, was meting op een massaspectrometer een handmatig en traag proces dat een handvol kleine eiwitjes opleverde. Nu konden we binnen twee uur volautomatisch ineens duizenden eiwitten in één monster analyseren en de machine stampte dag en nacht door. Inmiddels is die tijd al teruggebracht tot drie kwartier!”
Die enorme kracht bracht Jimenez op een idee: wat als we die analysecapaciteit nog eens vermenigvuldigden, door internationaal te gaan samenwerken met onderzoekers die monsters van verschillende typen kanker analyseren? De pitch van dat idee, op een congres in 2017, resulteerde dit voorjaar in wat Jimenez zonder overdrijving een mijlpaal in het kankeronderzoek en haar ‘levenswerk’ durft te noemen: een ‘atlas’ van bijna tienduizend eiwitten uit 999 verschillende tumoren. En dan ook nog eens publiekelijk beschikbaar voor alle onderzoekers die daar gebruik van willen maken.
Megatabel
“Zie The Pan-Cancer Proteome Atlas maar als een heel grote tabel”, zo licht Jimenez toe. “De 999 kolommen staan voor evenzoveel tumoren. De tienduizend horizontale regels staan voor de verschillende eiwitten die we in die tumoren hebben gevonden.”
Die megatabel bewijst vervolgens pas echt zijn waarde door er de rekenkracht van geavanceerde computers op los te laten. Jimenez: “Met statistiek en machine learning zijn we gaan kijken wat de grote gemene delers zijn tussen de kolommen. Zijn er bepaalde eiwitten die steeds terugkeren bij tumoren van een bepaald type? Of zijn er andere eiwitten die heel specifiek bij één bepaalde tumor horen? Door dat soort analyses kunnen we verschillende interessante verhalen uit de ruwe informatie destilleren.”
Wat die verhalen precies kunnen vertellen, legt Jimenez uit aan de hand van enkele specifieke voorbeelden. “Soms wordt een oncoloog geconfronteerd met uitzaaiingen van tumoren zonder dat precies duidelijk is waar de primaire tumor, dus de bron van de kanker, zich bevindt. Daarvoor hebben we nu een ‘multi-cancer classifier’ ontwikkeld, op basis van 75 eiwitten die in de verschillende kankertypes meer voorkwamen.”
Een ander voorbeeld betreft de eiwitten die horen bij verschillende subtypes darmkanker die gekenmerkt worden door twee soorten afweercellen. Eén hiervan heeft een slechte prognose. “Die darmkankersubtypes kunnen we potentieel ook beter herkennen door naar de specifieke eiwitten in de tumorcellen te kijken”, aldus Jimenez.
'Zie The Pan-Cancer Proteome Atlas maar als een heel grote tabel'
Die vroege screening gebeurt nu nog op basis van hemoglobine, zeg maar: de sporen van bloed in de ontlasting die mensen in het kader van bevolkingsonderzoek opsturen. Jimenez: “Al in 2010 hebben we met behulp van onze eerdere massaspectrometers enkele eiwitten gevonden die veel specifieker kunnen voorspellen of iemand écht darmkanker heeft in plaats van bijvoorbeeld alleen maar een aambei die sporen van bloed in de ontlasting heeft achtergelaten. Die gegevens op basis van meer dan driehonderd darmkankerpatiënten konden we acht jaar later publiceren als de toen grootste proteomics dataset.”
Vervolgens moesten de onderzoekers de analyse van de massaspectrometer vertalen naar een eenvoudige laboratoriumtest. Die test op twee specifieke eiwitten, aangevuld met hemoglobine – de zogenoemde multi-target FIT test – werd op basis van de monsters van nog eens duizend patiënten uit het reguliere bevolkingsonderzoek gevalideerd. Het was inmiddels 2021 en dus al 11 jaar na de eerste ontdekking. “Opnieuw was dat een baanbrekend artikel in de wetenschappelijke pers”, zegt Jimenez niet zonder trots, maar nog steeds was er geen simpel testje.
Een volgend high ranking artikel van haar klinische collega’s beschreef afgelopen jaar de verdere validatie van de test op prospectieve data van 25 duizend mensen, dus met monsters van mensen van wie niet bekend was of die kanker hebben of niet. “De volgende stap is dat de test voor een onderzoekslaboratorium wordt vertaald naar een grootschalig inzetbare test voor de kliniek, en dan zijn we misschien wel 20 jaar verder sinds de eerste ontdekking van het eiwit.”
Hulp bij preventie
Ondertussen blijft de database groeien en wordt de als bioloog opgeleide Jimenez ook steeds enthousiaster over de potentiële toepassingen. “Voor mij als fundamenteel wetenschapper was de biologische kennis die al deze eiwitten vertegenwoordigen in eerste instantie al voldoende. Maar nu we dichter en dichter bij de klinische toepassing komen, is die praktische relevantie voor mij extra stimulerend.”
Die toepassing zou in de nabije toekomst ook wel eens verder kunnen kijken dan alleen naar de eiwitten. “We hebben sinds de eeuwwisseling al een sprong gemaakt van de kennis over DNA en RNA in de genomics, naar de kennis over eiwitten in de proteomics. Sinds enkele jaren kijken we alweer een stuk verder richting de chemische details van die eiwitten. Hangen er bijvoorbeeld wel of geen fosforgroepen aan? Die zogeheten fosforilering van eiwitten blijkt heel cruciaal in tumoren. Veel nieuwe behandelmethoden zoals kinaseremmers remmen de enzymen die fosforgroepen aan tumoreiwitten hangen. Dan is het dus een no-brainer om ook die fosforilering te analyseren bij patiënten, om te weten of die kinaseremmers wel of niet zullen helpen.”
Jimenez kijkt stiekem zelfs al voorbij de tumortherapie. “Ik hoop het vóór mijn pensioen nog mee te maken dat we aan de hand van een druppel bloed deze analyse van eiwitten ook kunnen inzetten als hulp in de preventie van ziekte. We weten dat leefstijl een groot verschil kan maken in het optreden van gezondheidsproblemen. Maar waarom wordt de ene persoon wel te dik, terwijl een ander met hetzelfde dieet keurig op gewicht blijft? Ook daar kunnen we volgens mij met steeds grotere eiwitbibliotheken en steeds krachtiger analyses het verschil gaan maken.” •
Prijs voor de pionier
Hoogleraar Translationele oncoproteomics Connie Jimenez ontving deze zomer de Juan Pablo Proteomics Pioneer Award van de European Proteomics Association, een erkenning voor haar baanbrekende werk in dit onderzoeksgebied. Drie jaar eerder ontving zij al een andere eervolle erkenning, de Clinical and Translational Proteomics Award, van de wereldwijde Human Proteome Organisation. Zij stond dan ook letterlijk aan de basis van dit vakgebied en van de toepassing op klinische monsters. “Toen we begin jaren negentig voor het eerst kleine eiwitten uit één enkele zenuwcel wisten te analyseren stonden collega’s op congressen met hun oren te klapperen. Het woord proteomics bestond nog niet eens. Nu analyseren we met gemak een miljoen peptiden op één dag. Dit werk gaat echt nog een groot verschil maken in de kliniek en in het dagelijks leven van mensen.”
